Ao alcançarem a circulação sanguínea, os fármacos podem se ligar em diferentes proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.
A ligação com as proteínas da membrana
Também pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina transportadora de tiroxina e a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas são chamados “receptores silenciosos”, pois sua interação com aqueles não gera efeitos biológicos.
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de fração farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte.
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado se difunde dos capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada.
É uma interação dinâmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.
Entenda o complexo fármaco
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sanguínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que 0,25%, as consequências da ligação protéica são pouco importantes.
Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. À medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa ampla margem de concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação; a saturação na verdade só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.
A relação entre fração livre/fração ligada pode ser influenciada por situações onde ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia; na gestação, em que há hemodiluição e em idosos, onde, muitas vezes por menor capacidade de produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor.
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado o que tem menor afinidade por eles, ficando, consequentemente, com a fração livre aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à proteína altere a estrutura terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por outras substâncias.
O ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico (AAS), por exemplo, altera a ligação de fármacos à albumina através da acetilação do resíduo de lisina da molécula de albumina. Isto modifica a ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico.
Estes mecanismos resultam num aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação protéica de um fármaco que se liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica.
Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do deslocamento das proteínas plasmáticas dependem da quantidade total de fármaco ligado à proteína, be3m como de seu índice terapêutico.
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clínica.
Já o deslocamento de bilirrubina da ligação protéica no neonato, consequente à administração de sulfonamidas, é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e lesão cerebral.
Compreendendo as diferenças individuais
Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clínica a fármacos. Por exemplo, a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a 21,0% o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica.
As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, podendo, porém ser afetadas por patologias e idade.
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como as proteínas de membrana celulares, ácidos nucléicos, polipeptídios e polissacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição.
A ligação de drogas a albumina podem ser:
- De baixa capacidade: uma molécula da droga por molécula de albumina
- De alta capacidade: muitas moléculas da droga por molécula de albumina
As drogas também podem apresentar diferentes afinidades: a albumina apresenta maior afinidade por drogas aniônicas (ácidos fracos) e drogas hidrofóbicas.
Competição entre drogas pela ligação a proteínas plasmáticas
Quando dois fármacos são administrados, cada um com alta afinidade com a albumina, ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis.
As drogas com alta afinidade com a albumina pode ser divididas em 2 classes:
- Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante da albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de ligação excede a quantidade de droga disponível, e a fração da droga ligada é alta. Esta classe engloba a maior parte das drogas clinicamente úteis.
- Classe II: estas drogas são administradas em doses que excedem em muito o número de sítios de ligação na albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma proporção relativamente alta da droga permanece na forma livre.
É o volume hipotético de líquido necessário para conter a quantidade total da droga (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma (Cp).
Apesar do volume de distribuição não ter sentido fisiológico ou físico, é útil para descrever a relação entre a quantidade da droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma.
Após a entrada no organismo, qualquer que tenha sido a via de administração, a droga tem o potencial de distribuir-se em quaisquer dos três compartimentos funcionalmente distintos de água do organismo, ou ficar seqüestrado em um sítio celular.
- Compartimento plasmático: em casos onde a droga tem alto peso molecular ou alta ligação a proteínas plasmáticas, esta fica restrita ao compartimento plasmático (vascular). Em conseqüência, a droga distribui-se em volume (o plasma) que representa cerca de 6% do peso corporal, ou seja, em média 4 litros para um indivíduo de 70 kg.
- Líquido extracelular: no caso de ter baixo peso molecular, porém caráter hidrofílico, a droga pode movimentar-se através das fendas do endotélio para o líquido intersticial, entretanto, não conseguem atravessar as membranas celulares e penetrarem na fase aquosa intracelular.
Assim este tipo de droga distribui-se em um volume que é a soma da água plasmática e o líquido intersticial, cuja soma constitui o líquido extracelular. Seu volume é cerca de 20% do peso corporal, ou aproximadamente cerca de 14 L em um indivíduo de 70 kg.
- Água total do organismo: quando a droga tem baixo peso molecular e é lipossolúvel, esta pode não somente ir para o interstício através da fenestras do endotélio, mas também para o líquido intracelular através das membranas plasmáticas. Assim a droga se distribui em um volume de cerca de 60% do peso corporal, ou seja, cerca de 42 L em um indivíduo de 70 kg.
- Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e deste modo aumentar o valor do volume de distribuição. Drogas como o tiopental, que são armazenadas na gordura do organismo, podem também apresentar volumes de distribuição muito grandes.
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